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DNA-Verdopplung und Zellteilung können außerdem noch indirekt unterbunden werden, indem die Zufuhr neuer Nucleosid-Bausteine unterbrochen wird. Auf diese Weise greifen Sulfonamide in die bakterielle Vermehrung ein. Durch ihre strukturelle Ähnlichkeit mit der para-Aminobenzoesäure blockieren sie ein entscheidendes Enzym der Tetrahydrofolatsynthese, die Dihydropteroatsynthase. Dadurch resultiert im Bakterium ein Mangel an Tetrahydrofolat, einem wichtigen Cofaktor für C1Übertragungsreaktionen. In der Folge können verschiedene Nucleosid-Bausteine v.a. Thymidin ; nicht mehr synthetisiert werden. Das Bakterienwachstum kommt zum erliegen. Während Bakterien das Tetrahydrofolat nur durch eigene Synthese gewinnen können, nimmt es der Mensch als Vitamin aus der Nahrung auf. Ein der Dihydropteroatsynthase entsprechendes Enzym fehlt im Menschen, weshalb Sulfonamide für ihn weitgehend untoxisch sind[10].
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